Die „Sixtinische Madonna“ von Raffael ist eines der berühmtesten Gemälde der italienischen Renaissance. Es befindet sich heute in der Gemäldegalerie Alte Meister in den Staatlichen Kunstsammlungen Dresden, nachdem es 1754 von König August III. angekauft worden war. Das Gemälde in seiner Gesamtheit ist heute vielen Menschen weniger geläufig als die beiden Puttenfiguren am unteren Bildrand (Raffaels Engel), die als eigenständiges Motiv millionenfach in Motiven der Werbewirtschaft bzw. als Poster oder Postkarten in der Alltagskultur auftauchen.
Das Marienbildnis wurde in den Jahren 1512/1513 von Raffaello Santi für den Hochaltar der Klosterkirche San Sisto in Piacenza geschaffen. Es handelt sich um ein von Papst Julius II. in Auftrag gegebenes Werk, das den Sieg des Papstes über die in Italien eingefallenen Franzosen feiert und aus Anlass der Einverleibung der Stadt Piacenza in den Kirchenstaat (1512) gestiftet wurde.
In der Klosterkirche wurden die Reliquien der hll. Barbara und Sixtus II. verwahrt. Beide sind auf dem Gemälde abgebildet; dem heiligen Sixtus wurde das Kloster geweiht; nach ihm ist letztendlich auch Raffaels Madonnenbildnis benannt. Zudem hatte sich der Onkel von Papst Julius II., Papst Sixtus IV., einst nach dem heiligen Sixtus benannt und somit war das Werk auch eine Ehrerweisung innerhalb der Familie Della Rovere, der Neffe und Onkel entstammten.
August III. von Polen-Sachsen, ein großer Kunstsammler, hatte sich bereits im ersten Drittel des 18. Jahrhunderts vergeblich darum bemüht, ein anderes Gemälde Raffaels, die Madonna von Foligno, zu erwerben. Als ihm zu Ohren kam, dass die Mönche von San Sisto zur Finanzierung der Renovierung ihres Klosters bereit seien, die Sixtinische Madonna zu verkaufen, begannen zweijährige Verhandlungen, deren Ergebnis Papst Benedikt XIV., sowie der Herzog von Parma, Philipp, zustimmten. Als Verkaufspreis wird die damals enorme Summe von 25.000 Scudi vermutet. Im Januar 1754 wurde das Gemälde von August III. erworben und in seine Sammlung nach Dresden gebracht, wo es am 1. März 1754 ankam und bis heute zu besichtigen ist. Im Kloster San Sisto wurde eine bereits 1730 von Pier Antonio Avanzini angefertigte Kopie des Bildes aufgestellt.
In der Zeit des Siebenjährigen Krieges wurde das Gemälde in der Festung Königstein aufbewahrt. Im Zweiten Weltkrieg wurde es in einen Eisenbahntunnel in Großcotta evakuiert. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde das Gemälde 1945 von der sowjetischen Siegermacht als Beutekunst beschlagnahmt und nach Moskau gebracht. Die Rückgabe an die DDR erfolgte 1955. 2012 feierten die Staatlichen Kunstsammlungen Dresden den 500. Jahrestag des Gemäldes mit der Sonderausstellung Raffaels Kultbild wird 500.
Es wurde in der Forschung diskutiert, inwiefern das Altarbild eine Sacra Conversazione darstellt. Inzwischen ist man mehrheitlich der Auffassung, dass Raffael mit der Sixtina einen eigenen Bildtypus kreiert habe. Die klassisch in Rot und Blau gewandete Madonna mit dem Jesuskind wird von Papst Sixtus II., der die Porträtzüge von Julius II. trägt, und der heiligen Barbara flankiert. Die drei Figuren sind im Dreieck angeordnet; zurückgeschlagene Vorhänge in den oberen Bildecken betonen die geometrische Bildkomposition. Der heilige Sixtus, zu dessen Füßen die Tiara als Insigne steht, weist aus dem Bild hinaus auf das Kruzifix im Lettner. Die Madonna und das Kind blicken ernst in die gewiesene Richtung, während die heilige Barbara zur Rechten den Blick demütig niederschlägt. An seinem ursprünglichen Platz war das Bild an der Rückwand des Altars gegenüber einem großen Kruzifix angebracht. Kruzifix und Lettner, der den Chorraum der Mönche abtrennte, sind nicht mehr vorhanden. Die Körpersprache der Figuren und insbesondere der Gesichtsausdruck des Jesuskindes wie der seiner Mutter scheinen eine Vorahnung des Kreuzestodes Christi auszudrücken.
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